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2020年执业药师药学知识一备考预习:药物结构

日期: 2020-10-29 11:31:57 作者: 张英俊

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第药物结构与药物活性

一、药物结构与官能团

1药物的典型官能团对生物活性的影响

(1)烃基:改变溶解度、解离度、分配系数,还可增加位阻,从而增加稳定性。火字旁,火上浇油,脂溶性增加。

(2)卤素:强吸电子基,脂溶性增加。

(3)羟基(脱胎于H2O)和巯基,水溶性强。

(4)醚和硫醚:硫醚类可氧化成亚砜或砜,极性增加。风流黄:有硫,可成亚砜或砜,磺。

(5)磺酸、羧酸和酯:酸可在碱性条件下成盐,增加水溶性和解离度。酯类前药:增加吸收,减少刺激。

(6)酰胺:构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键,因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键,增强与受体的结合能力。

(7)胺类:活性顺序伯胺>仲胺>叔胺,年龄大小。季铵(金戈铁马)

总结:

使水溶性增大的基团主要有羟基、磺酸、羧酸、季铵等,不易通过生物膜;

其他基团都是使脂溶性增大;

牢记羟基脱胎于H2O,水溶性强,脂溶性差;

凡是羟基多的化合物,往往水溶性好,容易走肾走水,容易排出体外,毒性小,更安全。

二、药物化学结构与生物活性

(一)药物化学结构对药物转运、转运体的影响

1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体(PEPT1)

PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体,底物为二肽、三肽类药物。二肽类药物有乌苯美司、β-内酰胺类抗生素、ACE抑制剂、伐昔洛韦,三肽类药物有头孢氨苄。因此β-内酰胺类与ACE抑制剂类互相之间、同类之间不宜合用,影响彼此的吸收,达不到疗效。

对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运,从而增加药物的吸收。如阿昔洛韦+L-缬氨酸→伐昔洛韦(前药),通过PEPT1吸收增加(D型缬氨酸不识别)。

2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白(P-gp)

奎尼丁抑制P-gp,使地高辛经P-gp的外排性分泌减少,重吸收增加,血药浓度增加。

注解:P-gp相当于捣乱分子,把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了。奎尼丁干掉了捣乱分子,于是地高辛的浓度就升高了。

(二)药物化学结构对药物不良反应的影响

1.对细胞色素P450的作用

细胞色素P450(CYP450)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝脏,90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。主要有CYP1A2(占总P450代谢药物的4%),CYP2A6(2%),CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%),CYP3A4(50%)。

(1)对细胞色素P450的抑制作用

CYP抑制剂分3类:可逆性抑制剂、不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂。

(2)对细胞色素P450的诱导作用

如与谷胱甘肽发生共价结合,产生毒性。服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者,再同时大量饮酒就会产生毒性。

2.对心脏快速延迟整流钾离子通道(hERG)的影响

许多药物对hERGK+通道具有抑制作用,可进一步引起Q-T间期延长,诱发尖端扭转型室性心动过速,产生心脏不良反应。最常见的主要为心脏疾病用药物,如抗心律失常药、抗心绞痛药和强心药。

药物导致的获得性长Q-T综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因。药物的安全性评价要包括对心脏复极和Q-T间期的影响。各国新药审批部门要求新药上市前需进行hERG抑制作用的研究。

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